Publié par : alfournet | 12 octobre 2011

Découverte d’un mécanisme physiopathologique commun aux différentes formes de SLA : l’avis d’un expert

Source : Blog de la Fondation Thierry Latran

http://blog.fondation-thierrylatran.eu/2011/10/12/decouverte-d%E2%80%99un-mecanisme-physiopathologique-commun-aux-differentes-formes-de-sla-lavis-dun-expert/

    Le Dr Philippe Corcia est Professeur de neurologie au CHRU Bretonneau, à Tours. Chercheur spécialiste de     la SLA, il a été l’investigateur de plusieurs projets de recherche autour de la maladie.

Suite à la récente publication dans la revue Nature évoquant le rôle déterminant de la protéine Ubiquiline 2 dans l’origine de la SLA (voir notre récent article), le Dr Corcia nous donne ici son point de vue de spécialiste sur les résultats issus du travail du Pr Teepu Siddique.

Quelle est la portée de cette découverte ?

L’équipe du Pr Teepu Siddique pourrait être à l’origine d’une découverte importante dans la physiopathologie de la Sclérose Latérale Amyotrophique. Le travail que cette équipe vient de publier dans la revue Nature pourrait être déterminante dans la compréhension des mécanismes responsables de la mort des neurones moteurs pour toutes les formes de SLA familiale et sporadiques.

Ce résultat fait-il avancer les connaissances sur l’origine de la SLA ?

Jusque là la théorie principale expliquant la mort des neurones moteurs dans la SLA reposait sur une hypothèse plurifactorielle. Ce travail, qui doit être confirmé par une autre étude comme c’est toujours le cas, étaye une hypothèse physiopathologique uniciste dans la mort des neurones moteurs en rapport avec une perturbation des voies de l’ubiquitine et plus spécifiquement de la protéine UBQLN2 (ubiquiline). L’ubiquiline est responsable du recyclage des protéines défectueuses dans les neurones du cerveau et de la moelle épinière.

Quelles ont été les étapes de ce projet ?

La force de ce résultat repose sur l’approche multidisciplinaire sur lequel il s’appuie. La première partie de ce travail a consisté en une analyse biologique moléculaire réalisée au sein d’une famille multi générationnelle de SLA dans laquelle 19 sujets étaient atteints. Après avoir exclu une mutation sur les gènes connus liés à la SLA (comme SOD1), la sévérité plus marquée de l’atteinte motrice chez les hommes comparativement à ce qui était noté chez les femmes et l’absence de transmission de père à fils du trait pathologique ont conduit à une étude des chromosomes sexuels et à identifier une région d’intérêt sur le chromosome X en Xp11.23. L’analyse des différents gènes portés par cette région a permis d’identifier une mutation sur le gène UBQLN2 (ubquiline2). Cette mutation était responsable d’un changement de la séquence de la protéine: ceci étayait le caractère pathogène de cette mutation. Cette relation pathogène était ensuite renforcée par le fait que cette mutation co-ségrégait dans la famille: ceci signifiait que seuls les sujets atteints étaient porteurs de la mutation à la différence des sujets sains indemnes de mutation. Le caractère causal fut renforcé par l’identification de 4 nouvelles mutations du gène UBQLN2 au sein d’une cohorte de 188 sujets SLA issus de familles SLA. L’étude du phénotype (présentation clinique) des 35 patients porteurs d’une mutation UBQLN2 a permis de montrer un âge de début de 15 ans plus précoce chez les hommes (33.9 contre 47.3 ans) sans effet sur la durée d’évolution. Les troubles intellectuels notés dans cette population étaient ceux décrits habituellement dans la démence fronto-temporale.

La seconde partie de ce travail était anatomopathologique. La SLA, comme la majorité des affections dégénératives, se caractérise par des agrégats protéiques qui prédominent dans les motoneurones de la moelle épinière. Afin de déterminer la présence de dépôts de UBQLN2 dans les inclusions caractéristiques de la SLA, des analyses de marquage de l’ubiquiline 2 ont été faites à partir de 2 anticorps différents marquant des régions différentes de cette protéine. Cette analyse a montré un marquage de ces inclusions par les anticorps reconnaissant la structure de l’UBQLN2. Ce marquage était noté dans la moelle épinière de patients atteints de formes variées de SLA (avec ou sans mutations, avec ou sans démence). Ceci démontrait l’association forte qui existait entre la SLA et les dépôts de UBQLN2.

La dernière partie de ce travail s’est attachée à l’étude plus précise des formes avec démence en raison de la prédominance des troubles cognitifs chez plusieurs patients porteurs d’une mutation UBQLN2. Les études autopsiques faites sur les cerveaux de ces patients ont montré la présence de ces inclusions dans l’hippocampe. Ceci n’avait jamais été constaté dans la SLA à la différence de la maladie d’Alzheimer où l’atteinte hippocampique est caractéristique. Les études autopsiques complémentaires ont montré la présence de telles inclusions hippocampiques chez des patients atteints de SLA sans mutations UBQLN2 et chez des patients atteints de DFT.

Comment interpréter ces résultats ?

Tout d’abord la concordance des résultats génétiques, immunologiques et histologiques sur le gène UBQLN2 et la protéine qu’il code conduit à supposer 1) que la relation est forte entre UBQLN2 et la SLA et 2) que cette interaction semble être un phénomène classique dans la SLA. Jusque là la SLA était considérée comme une affection dont l’étiologie était bien qu’encore inconnue, vraisemblablement multifactorielle. Pour la première fois, un mécanisme physiopathologique semble être commun aux différentes formes de SLA. Le mécanisme initial pourrait être une perturbation dans le système de dégradation des protéines dans les neurones (ubuiquitilination des protéines qui permet leur dégradation au sein des protéasomes). Ceci ouvre la voie à de nouvelles hypothèses thérapeutiques par le biais de la régulation de voies de l’ubiquiline.


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